لم يكن السلطان الغوري راغباً في الحرب مع الدولة العثمانية فأرسل برسول إلى سليم الأول يعرض عليه التوسط بينه وبين الشاه إسماعيل للإصلاح بينهما، وكان جواب السلطان سليم الرفض المطلق على اعتبار أنه كان قد صمم على منازلة الغوري عن طريق سوريا، وسار بجيشه إلى بلاد الشام وكان قنصوه الغوري قد استعد أيضا لمحاربته وسار بقواته إلى حلب وسرعان ما جوبه بالحشود العثمانية والتقى الطرفان في "مرج دابق" أغسطس ١٥١٦م فحصدت المدفعية العثمانية فرسان المماليك خلال ساعات، ونال الجيش المملوكي هزيمة كبيرة، وسقط الغوري ميتاً من على فرسه في قلب المعركة.

وخلال زحف سليم عبر سوريا أمكنه استرضاء المدن والولايات الهامة وزعماء القبائل البدوية ورؤساء الطوائف الإسلامية وغير الإسلامية، وعين السلطان سليم للمدن التي تم الاستيلاء عليها ولاة من طرفه وأحسن وفادة من قابله من العلماء وأمر بترميم الجامع الأموي في دمشق ، وأثناء وجوده في دمشق مَثل أمامه الأمير "فخر الدين المعني الأول" وقبل الأرض بين يديه فقضى السلطان سليم بتثبيته في الحكم، كما ثبت سائر أمراء لبنان في إقطاعاتهم تاركاً لهم امتيازاتهم الاستقلالية وسرعان ما ألقت قوات المماليك في صفد ونابلس والقدس وغزة سلاحها لتدخل في حيز الدولة العثمانية.