كان لدولة المماليك في أعالي بلاد الشام وعلى الحدود المشتركة بين القوى الثلاث "الصفوية والعثمانية والمملوكية" إمارة صغيرة تسمى "ذي القادر أو القادرية" وكان موقف هذه الإمارة عدائياً بالنسبة للدولة العثمانية وكان هذا بإيعاز من السلطان الغوري إذ كانت العلاقات قد ساءت بين البلدين، حيث رفض "علاء الدين" حاكم هذه الإمارة إمداد الجيش العثماني بالمؤن فعطل تقدمه بعض الوقت فلما انتهى سليم من غزو فارس أزال هذه الإمارة في طريق عودته إلى القسطنطينية، واعتبر ذلك عملاً عدائياً صريحاً موجهاً ضد الدولة المملوكية.

لم يكن السلطان الغوري راغباً في الحرب مع الدولة العثمانية فأرسل برسول إلى سليم الأول يعرض عليه التوسط بينه وبين الشاه إسماعيل للإصلاح بينهما، وكان جواب السلطان سليم الرفض المطلق على اعتبار أنه كان قد صمم على منازلة الغوري عن طريق سوريا، وسار بجيشه إلى بلاد الشام وكان قنصوه الغوري قد استعد أيضا لمحاربته وسار بقواته إلى حلب وسرعان ما جوبه بالحشود العثمانية والتقى الطرفان في "مرج دابق" أغسطس ١٥١٦م فحصدت المدفعية العثمانية فرسان المماليك خلال ساعات، ونال الجيش المملوكي هزيمة كبيرة، وسقط الغوري ميتاً من على فرسه في قلب المعركة.

وخلال زحف سليم عبر سوريا أمكنه استرضاء المدن والولايات الهامة وزعماء القبائل البدوية ورؤساء الطوائف الإسلامية وغير الإسلامية، وعين السلطان سليم للمدن التي تم الاستيلاء عليها ولاة من طرفه وأحسن وفادة من قابله من العلماء وأمر بترميم الجامع الأموي في دمشق ، وأثناء وجوده في دمشق مَثل أمامه الأمير "فخر الدين المعني الأول" وقبل الأرض بين يديه فقضى السلطان سليم بتثبيته في الحكم، كما ثبت سائر أمراء لبنان في إقطاعاتهم تاركاً لهم امتيازاتهم الاستقلالية وسرعان ما ألقت قوات المماليك في صفد ونابلس والقدس وغزة سلاحها لتدخل في حيز الدولة العثمانية.