في سبتمبر ١٥١٧م ترك السلطان سليم القاهرة عائداً إلى إستانبول عبر بلاد الشام ومعه الخليفة العباسي "المتوكل على الله" وفي طريق العودة أمر بقتل وزيره الأكبر "يونس باشا" بسبب الخلاف معه حول الاستيلاء على مصر وعين بدلاً منه "بيير محمد باشا" ومكث سليم في الشام مدة أربعة أشهر نظم خلالها تشكيلات الأقطار السورية وعاد إلى إستانبول بعد أطول حملة في التاريخ العثماني ثم ذهب إلى أدرنة حيث جدد معاهدات الصلح مع البندقية والمجر وأخذ يستعد لحملة إيران الثانية. لكنه توفي في ٢٢ سبتمبر ١٥٢٠م ولم يكن قد أكمل من العمر واحد وخمسين عاماً دامت سلطته فيها ثمان سنوات وأربعة أشهر، ونقل جثمانه إلى إستانبول ودفن فيها بالقرب من جامع السلطان سليم الذي شيده ابنه باسمه.